科研进展
静脉或骨髓腔通路应用钙剂与生理盐水对成人院外心脏骤停自主循环恢复的影响——一项随机临床试验
文章来源：山东大学齐鲁医院急诊科发布时间：2021-12-16 11:01
关键点：
问题：院外心脏骤停（OHCA）期间应用钙剂是否可以提高患者持续自主循环恢复（ROSC）率？
结果：在这项有391名成人OHCA纳入分析的随机临床试验中，经静脉或骨髓腔通路应用钙剂组患者持续ROSC的比例为19%，应用生理盐水组该比例为27%。差异没有统计学意义。由于担心钙剂对患者的危害，试验提前终止。
意义：经静脉或骨髓腔通路应用钙剂并没有改善成人OHCA患者持续ROSC率。
原文：JAMA.2021;326(22):2268-2276。
doi ：10.1001/jama.2021.20929.
翻译团队：桑文涛，马静静，边圆，徐峰，陈玉国
重要性 目前尚不清楚钙剂对心脏骤停患者是否有益。
目的 确定成人OHCA期间应用钙剂是否能改善ROSC率。
设计、设置和参与者 这项双盲、安慰剂对照的随机临床试验于2020年1月20日至2021年4月15日在丹麦中部地区进行，共纳入397例成人OHCA患者，最后90天的随访时间为2021年7月15日。
干预 干预措施包括在给予第一剂肾上腺素后立即通过静脉或骨髓腔内给予第一剂5mmol的氯化钙（n=197）或生理盐水（n=200），最多给予2剂次。
主要结局和措施 主要结局是持续ROSC。次要结局包括30天和90天的存活率以及良好神经功能预后（改良Rankin量表评分为0-3）。
结果 根据对383例患者的计划中期分析，由于担心钙剂对患者的危害，指导委员会提前终止了试验。在随机分配的397例成人OHCA患者中，391例被纳入分析（钙剂组193人，生理盐水组198人；平均年龄：68[SD,14]岁；女性：114例[29%]）。无失访病例。钙剂组有37例患者（19%）持续ROSC，而生理盐水组有53例患者（27%）持续ROSC（riskratio[RR]：0.72，[95%CI，0.49-1.03]；riskdifference[RD]：-7.6%，[95%CI，-16%-0.8%]；P =0.09）。30天时，钙剂组10例患者（5.2%）和生理盐水组18例患者（9.1%）存活（RR：0.57，[95%CI，0.27-1.18]；RD：-3.9%，[95%CI，-9.4%-1.3%]；P =0.17）。30天时，钙剂组7例患者（3.6%）和生理盐水组15例患者（7.6%）有良好神经功能预后（RR：0.48，[95%CI，0.20-1.12]；RD：-4.0%，[95%CI，-8.9%-0.7%]；P =0.12)。在ROSC后的患者中测量钙离子值，钙剂组26例患者（74%）和生理盐水组1例患者（2%）出现高钙血症。
结论和相关性 在成人OHCA的救治中，与生理盐水相比，静脉或骨髓腔通路给予钙剂并没有显著改善ROSC。这些结果不支持在成人OHCA期间给予钙剂。
试验注册 ClinicalTrials.gov标识符：NCT04153435
引言
2018年，丹麦发生了5000多起院外心脏骤停（OHCA）事件。院外心脏骤停后的存活率很差；根据丹麦2018年的数据，OHCA患者30天存活率仅为16%。在首次监测心律为不可除颤心律的患者中（约占所有心脏骤停的80%），30天存活率不足10%，并且与可除颤心律的患者相比，生存率在过去十年中并未显著提高。对心脏骤停患者的药物干预十分有限，需要基于证据的干预来改善结果。
钙剂在心肌收缩中起重要作用，其正性肌力和血管加压作用已获认可。这些效果有可能在心脏骤停的救治过程中产生有益影响。自1985年开始，两项共纳入163例患者的小型随机试验发现，对于OHCA患者，补充钙剂不能显著增加自主循环恢复（ROSC），但是，两个试验的点估计有利于钙剂的应用。从那时起，至今尚无随机临床试验评估心脏骤停期间钙剂给药的效果。具有高偏倚风险的观察性研究发现了相互矛盾的结果。虽然支持在心脏骤停期间使用钙剂的数据有限，但在某些情况下，心脏骤停期间应用钙剂比较常见。本试验旨在验证OHCA期间补充钙剂可改善ROSC的假设。
方法
试验设计和监督该试验是一项由研究者发起、安慰剂对照、平行、双盲、优效性、随机临床试验，评估成人OHCA期间静脉（IV）或骨髓腔（IO）内给予钙剂的效果。试验方案（补充材料1）由指导委员会编写，并获得区域伦理委员会和丹麦药品管理局的批准。试验方案与本文报告内容之间的差异在补充材料2中。由一名未参与试验的医生提供临时的知情同意，后期所有存活的患者都获得了口头和书面同意。根据丹麦法律，可在患者恢复能力后获取知情同意或授权代理人获得知情同意（更多详细信息见补充材料1）。一个独立的数据和安全监察委员会在纳入大约50、200和400例患者后审查试验数据。没有预先确定危害、无效或益处的停止标准。
情境设置和患者
该试验在丹麦中部地区进行，该地区约有130万居民。二级紧急医疗服务系统通过一辆救护车和一个由医生指导的移动急救单元来应对所有心脏骤停。几乎所有在转运过程中恢复自主循环或持续心肺复苏的患者都被运送到一家能够进行紧急冠状动脉造影术和经皮冠状动脉介入治疗、体外心肺复苏和心脏骤停后护理（包括有针对性的体温管理）的大学医院。心脏骤停期间和之后的治疗通常遵循欧洲指南。
纳入标准为发生OHCA的成人患者（年龄≥18岁）并且在心脏骤停期间接受了至少1剂肾上腺素。排除标准是外伤性心脏骤停（包括窒息和异物窒息）、已知或高度怀疑怀孕、先前参加试验、在试验外接受肾上腺素（来自未参加试验的单位）或心脏骤停期间补充钙剂的临床适应症（例如，疑似低钙血症或高钾血症）。
随机化
患者以1:1的比例随机分配到钙剂组或生理盐水组，组块大小为2、4或6（图1）。随机化是使用随机数生成器生成的，并根据移动急救单元进行分层。
干预
试验药物为5mmol氯化钙（相当于200mg钙或735mg二水氯化钙）或9mg/mL氯化钠（生理盐水对照）。在第一剂肾上腺素后立即进行试验药物的IV或IO给药。如果患者仍处于心脏骤停状态，则在第二剂肾上腺素后给予第二剂试验药物。试验药物需快速推注给药。
该试验是双盲的，患者、研究人员和临床团队都不知道分配的治疗方案。
图1CalciumforOut-of-HospitalCardiacArrest研究的患者筛选和随机化
结局
主要结局是持续ROSC，其定义为自主循环恢复后至少20分钟不再需要胸外按压。还收集了任意时间ROSC和到达医院时ROSC的数据。关键次要结局包括30天时的生存率以及良好神经功能预后，良好神经功能预后定义为改良Rankin量表的0-3分。在最高分为7分的改良Rankin量表中较高的分数表明神经功能较差。下面描述的其他结果被认为是第三级结局。
在30天时，使用EQ-5D-5L评分作为评估患者与健康相关的生活质量的直接评估数值和指数值（基于丹麦数据）。数值以0到100的范围报告，分数越高表示与健康相关的生活质量越好。指数值可以为负。如果患者仍在医院住院，则当面评估预后，如果患者已出院，则通过电话随访的方式进行评估。如果患者无法参与，则患者的亲属或临床人员会为评估做出回应。在90天、180天和1年时评估了类似的结果。本文提供了30天和90天随访的结果。
在心脏骤停后2、24、48和72小时计算SOFA评分。收集骤停后前7天内无血管加压药和无呼吸机天数的数据。收集了预定义的潜在不良事件。不良事件及其定义的完整列表在试验方案（补充材料1）中。
样本量计算
基于持续ROSC的主要结局计算样本量。在270名患者参加试验后对事件数据盲法审查的基础上，初始样本量（n=430）进行更新（更多细节见补充资料1）。据此推测，钙剂组27%的患者和生理盐水组18%的患者实现ROSC。基于这些估计，α水平为0.05，把握度80%，使用的χ2检验，共需要674例患者使得统计上具有显著的组间差异。
统计分析
根据随机分配对患者进行分析。分析仅包括接受第一剂试验药物并符合所有纳入标准的患者，不包括排除标准。
分类数据表示为计数和百分比，组间差异表示为具有95%CI的RR和RD。95%CI是使用Miettinen和Nurmimen描述的方法估计的。报告了主要结局和关键次要结局的双侧P值（从Fisher精确检验中获得）。P<0.05被认为具有统计学意义。作为敏感性分析，在调整分层变量和强预后因素（特别是年龄、是否有目击者、是否旁观者心肺复苏以及首次监测心律）的同时，估计了主要结局的风险比作为协变量。对数二项式回归用于该分析。根据数据的分布，连续型数据表示为带有SD的平均值或带有IQR的中位值。连续性结果的组间差异表示为从具有稳健误差的广义线性模型获得的95%CI的平均差异。
根据首次监测心律、给药时间、IV或IO给药、是否有目击者以及是否进行了旁观者心肺复苏，进行了五个预定义的亚组分析。由于该试验的效能不足以检测亚组差异，因此这些分析应被视为探索性和假设性分析。
结果
患者特征2021年4月15日，独立数据和安全监察委员会建议停止试验，因为钙剂组有潜在危害指征（补充材料2中的表1）。这是基于2020年1月20日至2021年4月6日期间纳入试验的383名患者的非盲数据得出。根据这一建议，指导委员会立即停止了试验。
2020年1月20日至2021年4月6日，丹麦中部地区共有1221例OHCA患者（图1）。其中，397例患者接受了试验药物。6例发生外伤性心脏骤停（排除标准）的患者无意中接受了试验药物并被排除在分析之外，钙剂组193例患者和生理盐水组198例患者纳入分析。无失访病例。最后一次90天的随访是在2021年7月15日。
两组的基线特征相似（表1和补充材料2中的表2）。平均年龄为68岁（SD，14岁），114人（29%）为女性。大多数心脏骤停发生在家中（82%），并具有初始非可除颤心律（75%）。有65%患者的胸外按压分数和频率数据，并且两组之间具有可比性（补充材料2中的图1-2）。
从心脏骤停到给予试验药物的中位时间为18分钟（IQR，14-23分钟）。试验药物最常通过IO给药（60%），73%的患者接受了两次剂量的试验药物。钙剂组9例患者（4.7%）和生理盐水组9例患者（4.5%）发生了记录的唯一方案偏差（尽管患者仍处于心脏骤停状态，但未给予第二剂试验药物）。钙剂组4例患者（2.1%）和生理盐水组2例患者（1.0%）在试验方案之外给予了氯化钙。有关心脏骤停救治中的干预的其他详细信息，请参见补充材料2中的表3。心脏骤停后应用的干预措施详情见补充材料2中的表4。
主要结局钙剂组37例患者（19%）和生理盐水组53例患者（27%）出现持续ROSC（RR：0.72，[95%CI：0.49-1.03]，P =0.09；表2）。任意时间ROSC和到达医院时ROSC的结果相似（补充材料2中的表5）。结果在调整后的分析中减弱（RR：0.81，[95%CI：0.56-1.17]）。结果在预定义的亚组分析中大体一致（图2）。
图2主要结局的亚组分析
钙剂组10例患者（5.2%）和生理盐水组18例患者（9.1%）有30天存活（RR：0.57，[95%CI：0.27-1.18]，P =0.17；表2）。钙剂组7例患者（3.6%）和生理盐水组15例患者（7.6%）在30天时存活并具有良好的神经预后（RR：0.48，[95%CI：0.20-1.12]，P =0.12；表2）。结果在预定义的亚组分析中基本一致（补充材料2中的图3-4）。
三级结局
90天的存活率与30天的存活率相同（表2）。90天存活率的Kaplan-Meier曲线在补充材料2的图5中。钙剂组7例患者（3.6%）和生理盐水组18例患者（9.1%）在90天时存活并具有良好的神经功能预后（RR：0.40，[95%CI：0.17-0.91]）。尽管95%CI很宽，但钙剂组幸存者的生活质量评分较低（表2）。
与生理盐水组（1.17mmol/L[SD，0.07mmol/L]）相比，钙剂组（1.41mmol/L[SD,0.15mmol/L]）ROSC后的第一次钙离子检测水平更高，并且平均组间差异为0.23mmol/L（95%CI，0.18-0.28mmol/L），在大约12小时内保持较高水平（补充材料2的图6）。ROSC后首次收集的血钾水平、pH水平和乳酸水平在补充材料2的表6中。此外，关于ROSC后器官功能障碍的数据（通过SOFA评分和无血管加压药和无呼吸机天数评估）在补充材料2的表6中。关于结果的其他详细信息在补充材料2的表7-9中。
不良事件ROSC后的患者进行钙离子检测，钙剂组26例患者（74%）和生理盐水组1例患者（2%）出现高钙血症。其他不良事件在补充材料2的表10中。
贝叶斯分析
图3中显示了基于无信息先验的ROSC、30天存活和30天神经功能预后良好的后验概率分布。根据数据，钙剂对于ROSC具有有益作用（即RR>1.0）的概率为4%，对于30天存活为6%，对于30天神经功能预后良好为4%。RR大于1.2的相应概率为0%、2%和1%。其他结果，包括所有信息先验，在补充材料2的表11-13和图7-9.
讨论
在这项随机临床试验中，与生理盐水相比，给予钙剂在成人OHCA患者的持续ROSC方面没有产生统计学上的显著差异。此外，在30天存活/神经功能预后良好方面没有显著的统计学差异。尽管未达到统计学意义，但接受钙剂治疗的患者预后较差，包括较差的30天存活率和良好神经功能预后。在90天时，钙剂组中较少患者具有良好的神经功能预后，幸存者的生活质量较低。鉴于试验提前停止，所以应当仔细解释试验结果。基于对累积结果的了解而提前停止的试验往往会高估效果。此外，鉴于95%CI的宽度，表明危害的点估计可能是偶然发现。在对主要结局的调整分析中，效应估计值仍然表明存在危害，但效应的大小有所减弱。心脏骤停期间应用钙剂确实有害是跨多个结果和时间点的一致结果。
当前试验的基本原理是，钙在维持血管张力方面的作用已得到公认，并且在之前的2项小型试验中发现ROSC有非特异性增加。尽管与最初的假设相反，有理论机制可能解释心脏骤停期间钙的有害影响。由于缺血期间三磷酸腺苷耗尽，钠在细胞内积累，降低跨膜钠梯度并导致钠钙交换器以反向模式运行。应用钙剂后立即出现高水平的钙离子可能会导致心脏骤停期间细胞溶质和线粒体钙超载。这可能导致心脏过度收缩，这种现象称为石心。此外，由于钙参与多个细胞内信号通路，细胞溶质和线粒体钙超载可能促进氧化应激、促凋亡因子的释放以及钙依赖性脂肪酶、蛋白酶和核酸酶的激活。
欧洲和美国心脏骤停指南建议仅在特殊情况下才给予钙剂，例如由高钾血症或低钙血症导致的心脏骤停或由过量应用钙通道阻滞剂导致的心脏骤停。虽然在OHCA情况下实际使用钙剂的数据有限，但在院内心脏骤停（IHCA）期间给予钙剂是常见的。在一项大型、多中心、美国IHCA注册登记中，大约25%-30%的成人患者和30%-50%的儿科患者接受了钙剂治疗，相当于美国每年约90000例患者在IHCA期间接受钙剂治疗。在这种情况下给予钙剂的基本原理尚不清楚，但可能反映了目前推荐钙剂的原因是基于心脏骤停的病因（例如高钾血症），或者基于钙对不明原因心脏骤停患者有益的假设。该试验的结果表明，对不明原因的心脏骤停人群应用钙剂不太可能改善结果，实际上可能会导致更糟的结果。
本试验有几个优点：试验药物的给药应用了盲法，在肾上腺素给药后迅速给药，几乎没有偏离方案或在方案外使用钙；应用钙剂后使得患者在到达医院时离子钙值增加；收集与患者相关的结局，包括生活质量，并且没有失访。
限制
该试验也有一些局限性。首先，试验提前停止，没有达到预定的样本量。尽管继续试验会导致对治疗效果的更精确估计，但在中期分析结果明显后，继续试验在伦理上被认为是不合理的。该决定与独立数据和安全监测委员会的建议一致。
其次，该试验仅测试了一种给药方案和时间，试验结果不一定能外推到其他剂量或不同的时间间隔。
第三，目前的试验是在院外情境中进行的，给药时间相对较长。因此，对院内情境的普遍性尚不清楚。