科研进展
【文献导读】预防性抗凝vs治疗性抗凝？JACC：COVID-19住院非危重患者的抗凝策略:一项随机临床试验
预防性抗凝vs治疗性抗凝？
Anticoagulation Strategies in Non-Critically Ill Patients Hospitalized with COVID-19: A Randomized Clinical Trial
JACC：COVID-19住院非危重患者的抗凝策略:一项随机临床试验
J Am Coll Cardiol. Mar 06, 2023. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.041
Background
Prior studies of therapeutic-dose anticoagulation in patients with COVID-19 have reported conflicting results.
研究背景
既往对COVID-19患者的治疗剂量抗凝治疗的研究报告了相互矛盾的结果。
Objectives:
We sought to determine the safety and effectiveness of therapeutic-dose anticoagulation in non-critically ill patients with COVID-19.
我们试图确定治疗剂量抗凝在非危重患者COVID-19中的安全性和有效性。
Methods
Patients hospitalized with COVID-19 not requiring intensive care unit (ICU) treatment were randomized to prophylactic-dose enoxaparin, therapeutic-dose enoxaparin, or therapeutic-dose apixaban. The primary outcome was the 30-day composite of all-cause mortality, requirement for ICU level-of-care, systemic thromboembolism, or ischemic stroke assessed in the combined therapeutic-dose groups compared with the prophylactic-dose group.
不需要重症监护病房（ICU）治疗的COVID-19住院患者被随机分为预防剂量的依诺肝素、治疗剂量的依诺肝素或治疗剂量的阿哌沙班。主要终点是评估联合的治疗剂量组与预防剂量组的30天全因死亡、需要重症监护、全身血栓栓塞或缺血性卒中的复合事件。
Results
Between August 26, 2020, and September 19, 2022, 3398 non-critically ill patients hospitalized with COVID-19 were randomized to prophylactic-dose enoxaparin (n=1141), therapeutic-dose enoxaparin (n=1136) or therapeutic-dose apixaban (n=1121) at 76 centers in 10 countries. The 30-day primary outcome occurred in 13.2% of patients in the prophylactic-dose group and 11.3% of patients in the combined therapeutic-dose groups (HR 0.85; 95% CI 0.69 to 1.04; p=0.11). All-cause mortality occurred in 7.0% of patients treated with prophylactic-dose enoxaparin and 4.9% of patients treated with therapeutic-dose anticoagulation (HR 0.70; 95% CI 0.52 to 0.93; p=0.01), and intubation was required in 8.4% vs. 6.4% of patients respectively (HR 0.75; 95% CI 0.58 to 0.98; p=0.03). Results were similar in the two therapeutic-dose groups, and major bleeding in all three groups was infrequent.
2020年8月26日至2022年9月19日，在10个国家的76个中心，3398名因COVID-19住院的非危重患者被随机分为预防剂量的依诺肝素（n=1141）、治疗剂量的依诺肝素（n=1136）或治疗剂量的阿哌沙班组（n=1121）。预防剂量组13.2%的患者和联合的治疗剂量组11.3%的患者在30天出现了主要终点事件（HR 0.85; 95% CI 0.69 ~ 1.04; p = 0.11）。预防剂量组全因死亡率为7.0%，治疗剂量组为4.9%（HR 0.70; 95%置信区间0.52 ~ 0.93; p = 0.01），预防剂量组合治疗剂量组分别有8.4%和6.4%的患者需要气管插管（HR 0.75;95%置信区间0.58 ~ 0.98; p = 0.03）。两个治疗剂量组的结果相似，三组大出血都不常见。
Conclusions
Among non-critically ill patients hospitalized with COVID-19, the 30-day primary composite outcome was not significantly reduced with therapeutic-dose anticoagulation compared with prophylactic-dose anticoagulation. However, fewer patients who were treated with therapeutic-dose anticoagulation required intubation or died.
在因COVID-19住院的非危重患者中，治疗剂量抗凝与预防剂量抗凝相比，30天主要复合终点无明显降低。接受治疗剂量抗凝治疗的患者需要气管插管或死亡率更低。
两组主要终点
两组全因死亡率
两组中并发出血情况
专家点评
COVID-19由冠状病毒2 (SARS-CoV2)引起，其特征是单核细胞活化和内皮细胞炎症，导致血管内原位血栓形成。抗凝治疗可降低COVID-19住院患者的死亡率，这导致预防剂量肝素被广泛应用。但部分随机研究报告了相互矛盾的结果。因此，本研究针对这一问题进行了大规模随机临床试验，主要评估治疗剂量低分子肝素（依诺肝素1mg/kg q12h）和口服抗凝剂(阿哌沙班5mg bid po）与预防剂量的低分子肝素（40mg qd）在非危重住院COVID-19患者中的安全性和有效性。研究结果显示：预防剂量组全因死亡率为7.0%，治疗剂量组为4.9%（HR 0.70; 95%置信区间0.52 ~ 0.93; p = 0.01），预防剂量组与治疗剂量组分别有8.4%和6.4%的患者需要气管插管（HR 0.75;95%置信区间0.58 ~ 0.98; p = 0.03）。这一结果提示我们对于因COVID-19住院的患者，优选治疗强度(全剂量)抗凝进行血栓预防，可能会给患者带来更多的获益，这与ASH、ISTH和NIH的指导相符合。不过需要强调的是对所有患者均需个体化风险获益评估。若认为患者的出血风险较高，可能适合采用预防剂量。此外需注意，奥密克戎变异株或其亚型变异株感染者的炎症和血栓形成可能更轻，可能也适合采用预防剂量。
专家简介
许丽君
河南省人民医院急诊ICU副主任医师
中华医学会急诊医学分会青年委员，中华医学会急诊医学分会危重病质量管理学组委员，中国医疗保健交流促进会急诊医学分会委员，中国医疗保健交流促进会胸痛分会委员，河南省医学会急诊医学分会常委，河南省中西医结合学会急救分会委员，河南省医院管理协会门急诊分会常委。先后到北京协和医院，美国，德国进修学习。
高凝状态及其导致的广泛血栓形成是COVID-19患者死亡或预后不佳的主要原因之一[1-2] 。抗凝治疗是COVID-19患者的重要治疗手段。我国指南[3]对重型、危重型患者，以及部分病情进展较快或有重症高风险的中型患者，推荐治疗剂量抗凝。WHO指南[4]对于缺乏明确高剂量抗凝适应证的COVID-19住院患者，推荐使用预防性抗凝而不是治疗性或中间剂量抗凝。但以上对非危重COVID-19患者抗凝剂量的推荐证据级别较低，缺乏高质量循证证据。
2020年8月至2022年9月，Gregg W Stone等在10个国家76个中心实施了在非危重COVID-19住院患者中比较预防及治疗性抗凝的随机对照临床试验 [5]，将3,398名非危重COVID-19住院患者随机分到预防性抗凝组（n=1,141，依诺肝素）及治疗性抗凝组（n=1136依诺肝素；n=1121阿哌沙班）。研究发现治疗性抗凝组30天死亡率、气管插管率更低，而出血事件发生率相似，即非危重COVID-19患者使用治疗性抗凝安全且改善预后，这与当前的指南推荐不同，引起广泛关注。这项研究为指南提供了不同的数据，期待针对这一话题的更多临床试验证据。
[1] Miró Ò, Jiménez S, Mebazaa A, et al. Pulmonary embolism in patients with COVID-19: incidence, risk factors, clinical characteristics, and outcome. Eur Heart J. 2021;42(33):3127-3142.
[2] Yao XH, Luo T, Shi Y, et al. A cohort autopsy study defines COVID-19 systemic pathogenesis. Cell Res. 2021;31(8):836-846.
[3] 国家卫生健康委员会.新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J].中华临床感染病杂志,2023,16(1):1-9.
[4] World Health Organization. Clinical management of COVID-19: living guidance. Accessed 13 January 2023
[5] Stone GW, Farkouh ME, Lala A, et al. Anticoagulation Strategies in Non-Critically Ill Patients Hospitalized with COVID-19: A Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2023;S0735-1097(23)04527-8.
专家简介
庞佼佼
急诊科主任助理
山东省急危重症临床医学研究中心执行主任
副主任医师，硕导，泰山青年，兼任中华医学会急诊医学分会临床研究学组委员、中国医促会胸痛学委员会副秘书长、山东中西医结合学会急救复苏与生命支持专业委员会副主委、中国高起点新刊ECCM青年编委等。主要从事急危重症基础、临床和医工交叉研究，主持2项国家自然科学基金，作为骨干参与3国家重点研发计划，建立EAST-STEMI大型临床研究队列，以第一/共一在Nat Commun等发表SCI论文10余篇，受邀参与撰写英文书籍2部，作为完成人获中华医学科技一等奖、山东省科技进步一等奖等奖励5项，获齐鲁卫生与健康杰出青年人才、齐鲁医院杰出青年人才等荣誉称号。
编辑丨国 康
审核丨边 圆 徐 峰